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刘沐芸

中国（深圳）综合开发研究院 特约研究员

深圳市决策咨询委员会 委员

个体化细胞治疗技术国家地方联合工程实验室 主任

新冠病毒（缩写：SARS-CoV-2）感染导致Covid-19的严重程度使我们百思不得其解，有时只能用“奇怪”来表达这种无法理解之处。4月20日，美国纽约西奈山伊坎医学院和斯坦福大学医学院联合在Cell上发表了一篇研究文章，阐明了SARS-CoV-2如何导致Covid-19病发并加重（Imbalanced Host Response to SARS-CoV-2 Drives Development of COVID-19），一解我们的迷惑。不过该文的作者在解释这个发病机制时也用了类似“独特”、“异常”之类的词来描述其作用途径和发病机制。表明SARS-CoV-2是一种完全新的病毒，和之前已知的病毒入侵人体的路径和方法都不一样。也可以进一步说明，为什么老年人和一些患有基础性疾病的人易感性更强，以及致病性更高。

通常面对病毒入侵，我们的免疫系统会先启动人体的非特异性免疫系统迎战不明入侵病毒，人体非特异性免疫系统启动后，会产生一些影响病毒复制的蛋白，如干扰素，通过释放一些生物信号，干扰入侵病毒的自我复制。这个非特异性免疫反应大约会持续7-10天，控制病毒复制，为二线援兵的到来争取时间。

通常，人体的二线援兵，也就是特异性免疫系统。机体通过释放一些趋化因子，发出“需要援助”的生物警报，招募机体产生抗体的B细胞和杀灭病毒的T细胞加入“战斗”。如果人体免疫系统正常，具有良好作战能力的话，一般“先遣部队”负责与病毒“周旋”并将病毒“困”住，同时调集“职业杀手T细胞和B细胞” 过来实施“清除行动”。即便有时发生了病毒感染，通过人体的一、二线作战部队的“对抗、清剿”也就过去了。因此，免疫系统的抗病毒能力是关键。这也部分解释了，为什么会发生无症状感染，人体的免疫力在症状出来之前就解决了入侵的病毒。

但，SARS-CoV-2的入侵方式却非常“奇怪”，入侵的同时就“锁住”了第一道防线，令机体非特性免疫细胞无法分泌抑制病毒复制的干扰素，因此也就无法“拖住”入侵的病毒，但却直接诱发了前述趋化因子和白介素6的产生。于是，发生这样的“作战场景”：病毒大量复制，B细胞和T细胞直接参战，于是，一场“大量细胞因子和大量病毒的混战”就发生了。因此，对患者肺部的损伤就可想而知了。

5月12日，日本东京大学医学研究小组预印发表一篇文章（SARS-CoV-2 ORF3b is a potent interferon antagonist whose activity is further increased by a naturally occurring elongation variant ），阐述了SARS-CoV-2如何通过基因操控来“骗”过人体免疫系统。SARS-CoV-2上的ORF3b基因分泌一种转录因子强有力地抑制干扰素活性，抑制能力超过了SARS病毒和流感病毒。同时其分泌的转录因子“蒙蔽”机体识别入侵病毒的能力，也就无法分泌干扰素迎战入侵的病毒了。

这与美国纽约西奈山伊坎医学院小组的研究发现一致，Covid-19患者的肺细胞没有发现干扰素，而没有干扰素，病毒就会大量复制，这也从侧面反映出，为什么有些患者临床症状进展非常迅速。病毒大量复制的同时，会产生大量的趋化因子信号，肺细胞因此招募大量“职业杀手”直接迎战，患者的肺部充满了大量免疫细胞，加重炎症反应。同时，病毒的大量复制对参与氧气交换的肺细胞形成损伤，导致呼吸窘迫综合征。

一般，老年人，患有糖尿病、心脏病等基础性疾病的患者，一线免疫能力本身就比青壮年、健康人差，也就是自身抵抗病毒的能力（分泌干扰素抑制病毒复制）本身就差。SARS-CoV-2来袭，会进一步损伤机体分泌“抑制病毒复制的干扰素”的能力，使免疫系统失衡，发生严重而危险的炎症反应。

3月7日，德克萨斯大学医学院研究小组的一篇预印文章（SARS-CoV-2 is sensitive to type I interferon pretreatment）也发现SARS-CoV-2同样的特性，关闭与干扰素分泌相关的基因开关。如果用干扰素-I预处理后，病毒的复制能力就大大减弱。

那SARS-CoV-2的这一特性，是否能为我们提供一个防治策略：可否通过外源性补充分泌干扰素的非特异性免疫细胞，来提升机体应对病毒入侵的能力？以降低发病率，减少病死率。