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刘沐芸

中国（深圳）综合开发研究院 特约研究员

深圳市决策咨询委员会 委员

个体化细胞治疗技术国家地方联合工程实验室 主任

3月30日，伦敦帝国理工学院的Neil Gerguson小组在“柳叶刀感染疾病”上发了一篇关于“COVID-19严重程度判断”的模型分析。发现，老年人被感染的风险和感染后的死亡风险都是高的，年龄区间在80岁及以上患者的死亡率为13.4%，关键的分水岭出现在70岁，年龄区间为60-69岁患者的死亡率为4%，而70-79岁区间患者的死亡率却高达8.6%；年龄区间在50-59岁患者的死亡率为1.25%，40-49岁区间患者的死亡率为0.3%。

为什么老年人被感染风险和死亡率都会增加呢？为什么有些人感染后的免疫反应会比另一些患者要强呢？这些疑问可从这篇模型研究中找到一些线索。

最早发现年龄相关的死亡率差异是来源于中国CDC于2月份发表的一篇基于感染COVID-19患者（年龄30-79岁）的大样本数据分析，老年和患有基础性疾病的病例感染后的死亡率明显增加。但现在看来，基础慢性病可能并不是唯一增加感染后死亡率的原因，还要考虑生理机能和免疫功能的衰老。

因此，COVID-19挑战的不是年龄，而是人的免疫力。罹患多种慢性病、身体虚弱对机体免疫力的破坏相对于生理年龄更为严重。相对于一个60岁患有多种慢性疾病的人，一个身体健康的80岁老人会更容易从COVID-19感染中恢复，因为身体健康的80岁老人有一个较为年轻的免疫体系，也就是免疫力更强。

英国帝国理工大学研究小组通过分析中国大陆确诊的70117例患者，以及从武汉撤离的689例患者发现，死亡率占总确诊病例的1.38%。这与哈佛大学T.H.陈公共卫生学院的研究小组预测的1.4%的死亡率基本一致。

英国小组通过模型分析预测，COVID-19总体（含无症状的所有确诊病例）死亡率约为0.66%。与2009H1N1大流行的死亡率0.02%相比，COVID-19死亡率仍然高出30+倍，需要引起各国政府重视。

通过对不同年龄组的分析发现，年龄越大的，感染后疾病恶化程度越高，需要住院治疗、重症监护和呼吸辅助等。在80+岁区间的感染者，18.4%感染者出现重症需要住院治疗，而60+岁区间的感染者，12%需要住院治疗，30+岁区间和20+岁区间的分别为3.4%和1.1%需要住院治疗。最明显的分水岭表现在40+岁年龄区间，重症率为4.3%，而50+岁区间重症率为8.2%。

这个不同年龄段的疾病进展分析，在一定程度上可以反映出，为什么意大利会如此惨烈，医疗体系迅速地被感染者“拥挤”而陷入“崩溃”，意大利人口的平均年龄在欧洲国家最高，47岁。其中年龄65岁及以上人口占总人口的23%。

3月底，意大利医生在JAMA上发表研究报道，截止3月中旬，7.2%的感染者死亡，这或许部分说明意大利医疗体系迅速被“拥挤”的事实，意大利38%的感染者的年龄在70岁及以上，这部分年龄区间的患者容易出现疾病恶化，需要住院治疗以及重症监护，短时间集中发病并“潮涌”入院治疗，对西方国家日常引以为傲的以“患者为中心”逻辑支撑的医疗体系和医务人员熟悉的操作规程（人均护士和医生数）形成巨大冲击和严峻挑战，可想而知。

因此，回过头来看，中国日常“繁忙而拥挤”的医疗体系和医生面对100+病人/次门诊的有条不紊和从容应对（为了将所有挂号的患者在当次门诊都看完，中国医生，哪怕是国际知名专家教授，都练就了“一个上午或一整天不上洗手间，不吃不喝”的门诊习惯）。这些平时被众多人抱怨的“看病流水线”，在此次重大突发紧急状态中“超负荷、超极限、高强度”的抗击疫情一线发挥了重要的基础性战备作用。可以看出，中国医生的日常工作就接近战时状态，我们需要理解和体谅中国医生的不容易。

当然，如果能从思想上、流程上、工作负荷和医务人员人性化的需求等方面更精巧地平衡医疗体系和医务人员日常与战时的工作状态，医疗体系与医患关系将会趋向完美。

COVID-19不仅对老年人的风险高，也发生了青年死亡事件，当然也有老年人治愈出院的。这些现象可能与“免疫老化”有关。免疫学家也试图通过不同的免疫通路说明免疫能力与年龄的关系，而不仅仅是免疫弱化。

通常，人的免疫系统有2套防疫体系应对外来病毒和其他病原体的入侵。第一套防疫体系为白细胞，会在病原体入侵的数分钟到数小时之内启动并打击入侵者。启动的时间和作战能力就非常关键。第二套防疫系统为特异性的抗体和T细胞，产生特异性的抗病毒物质，会在病原体入侵的几天后启动并参与战斗。

随着年龄的增长。机体的T细胞数量会不断减少。人不同的发育阶段T细胞数量不同，青春期胸腺产生的T细胞数量比儿童时期的T细胞数量约少10倍，40-50岁区间，会再少约10倍的数量。这就让老年的机体处于T细胞数量不足的状态，没有足够的T细胞因此战斗力也大大削弱，不能出击迎战，无法启动特异性的识别“从未见过”的病毒，也就无法实现抗击病毒的防御目标。就好比，面对新的“入侵者”，我们只有很少的战士（T细胞）可以派遣，结局很明显就只能“束手就擒”。

在调动T细胞参战前，机体会发现入侵者，首先派自然杀伤细胞和其他细胞战士前往迎战，并尽可能在感染后的数小时内完成战斗，清理入侵者。然后，这些一线的细胞战士会将“剿灭”的病毒信息呈报给T细胞：这是敌人，请产生杀灭病毒的物质。这就是“记忆”T细胞，当T细胞年轻并具有活力时，会记住入侵过的敌人，这就是疫苗研制的理论基础之一。

但随着机体的老化，这类一线细胞战士与T细胞间的沟通会“失灵”，这些指令细胞会随着年龄的增长而数量减少，行动迟缓，“表达”不清，因此T细胞也就反应迟钝，无法参战。

第二道防疫系统，还有产生抗体的B细胞，也会随着年龄的增长而衰减，但不会像T细胞衰减那么迅速。当面对全新病毒入侵需要产生抗体形成永久防线时，老化的B细胞就如老化的工厂一样，无法按时保质保量地完成生产（抗体）的任务。

但如果机体衰老没有那么严重时，还会出现一种状况：机体会降低自然杀伤细胞和其他一线细胞的反应速度，因此第一条防御体系迅速失守，而直接激活第二道防御体系，也就是启动T细胞和B细胞，此时就会发生过度免疫应答，容易发生T细胞“乱枪扫射”的情况，就是此次COVID-19重症患者出现的炎症因子风暴，导致的结果就是，肺部严重受损，发生呼吸窘迫综合征（ARDS），这也是COVID-19感染的主要死因。

美国康乃狄格大学健康中心（University of Connecticut Health Center）研究小组2020年2月在Nature Communication上发表的研究，发现细胞因子风暴的发生有性别差异，通常，65+岁的老年男性比老年女性有更高的天然促炎能力，而缺少免疫适应性能力。也就是老年男性具有更多的产生炎症因子的细胞，也就是B细胞和T细胞。这能解释COVID-19感染的老年病患中，老年男性的严重程度比老年女性高吗？

当然，免疫老化还有一个不好的结果就是，如果COVID-19会长期存在的话，即便流行的程度比现在低，对于老年人来讲仍然是一个高风险，因为免疫老化导致“记忆”T细胞和B细胞产生永久抗体的能力也随之老化，即便是此次大流行逃过一劫的老年人，在未来可能还会再次面临暴露风险。

从流感周而复始的复发可以看出，年轻人具有强的“免疫记忆”，即便是十多年前“老”流感病毒再次来袭，年轻的机体的T细胞和B细胞可以迅速识别并主动迎战，将敌人杀于无形之中。

如果此次的冠状病毒最终像流感病毒一样的话，当其再次来袭时，挑战的就是我们的免疫能力——是否“召能战、战必胜”。年轻而有活力的免疫力将是我们面对熟悉病毒和未知病毒的防御之盾，我们准备好了吗？