细胞质量检测技术公共服务平台
阿尔茨海默病Alzheimer's Disease，缩写 AD，俗称：老年性痴呆，是一种起病隐匿的、进行性发展的、神经退行性疾病。临床上以记忆障碍、失语、失用、失认、视空间技能损害、执行功能障碍以及人格和行为改变等全面性痴呆表现为特征。
⼈口⽼龄化，阿尔茨海默病已成为⽼年⼈的常见病，是当前全球最重要的公共卫⽣议题之⼀。据国际阿尔茨海默病协会（ADI）发布的《世界阿尔茨海默病2018年报告》显示，目前全世界至少有5000万的痴呆患者，到2050年预计将达到1.52亿，其中约60%-70%为阿尔茨海默病患者，也是⽼年⼈最常见的致死原因。2019年，世界卫生组织发布的《全球卫生估计》提及：阿尔茨海默病和其他痴呆症在全球主要死亡原因中位列第7。
中国流行病学调查指出中国60岁以上人口中痴呆患者约1507万，其中AD约983万人，轻度认知障碍MCI约3877万人。由统计数据分析得知，中国每年平均约有30万例AD新发病例，且AD患者数占全球总病例数的1/4，中国乃至全球的AD已由罕见病逐渐变为高发病，且发病人群正在逐渐年轻化。
2023年6月，国家卫健委开展老年痴呆防治行动。
有关AD的确切发病机制尚无定论，一般认为是老化、遗传和环境多种因素的共同结果。目前有多种学说试图说明其发病机制，其中较有影响的有以下几种：
(1) 淀粉样蛋白级联假说
该假说认为Aβ在脑内沉积是AD病理改变的中心环节，可引发一系列病理过程，这些病理过程又进一步促进Aβ沉积，从而形成一种级联式放大反应。
Aβ是脑内的正常产物，是淀粉样前体蛋白（amyloid precursorprotein，APP）经β分泌酶和γ分泌酶水解形成的。Aβ主要有Aβ1-40、Aβ1-42和 Aβ1-43三种类型，Aβ1-42/43 为β片层结构，疏水性强，容易沉积，具有神经毒性。正常情况下90%为Aβ1-40，只有少量Aβ 1-42/43。由于遗传等因素的作用（如APP基因、早老素1基因、早老素2基因突变等），AD患者脑内Aβ1-42/Aβ1-40比例失衡，Aβ1-42/43增多，而增多的Aβ1-42/43在脑内沉积，形成老年斑的核心；可以激活小胶质细胞，引发炎性反应；可损害线粒体，引起能量代谢障碍，氧自由基生成过多，导致氧化应激损害；可以激活细胞凋亡途径，介导细胞凋亡；还可通过激活蛋白激酶，促进Tau蛋白异常磷酸化。Aβ还可以损害胆碱能神经元，引起乙酰胆碱系统的病变。这些病理改变又可促进Aβ生成增多和异常沉积，产生正反馈的级联放大效应，最终导致神经元减少，递质异常，引发临床认知和行为症状。
Aβ沉积是否就是AD发病的起始环节目前仍有争议。有研究发现，淀粉样斑块出现早于神经原纤维缠结和神经元丢失。但也有研究发现，AD病理改变最早出现在内嗅区，在没有Aβ沉积的情况下，此处却出现了神经原纤维缠结。
(2) Tau蛋白异常磷酸化假说
Tau蛋白是一种微管相关蛋白，通过与微管结合，维持细胞骨架的稳定性。AD患者脑内Tau蛋白异常过度磷酸化，过度磷酸化的Tau蛋白聚集形成双股螺旋细丝和神经原纤维缠结的主要成分，产生神经毒性；另一方面，由于正常的Tau蛋白减少，导致微管溃变，使轴浆运输中止或紊乱，导致轴突变性，神经元死亡。目前尚不能确定Tau蛋白磷酸化是AD病理改变的始发环节，还是继发于Aβ异常。
(3) 其他因素和假说
关于AD的发病机制，还存在其他假说，如遗传假说、氧化应激假说、微循环障碍假说、胆碱能假说等，但这些因素均与Aβ有关，或者导致Aβ增多，或参与Aβ级联反应，实际上是从不同侧面支持了淀粉样蛋白级联假说：
① 遗传假说
依据发病年龄，AD可分为早发性AD和晚发性AD两种；按有无家族遗传史，可分为家族性AD和散发性AD。FAD多为早发性，约占AD总数的10%，呈常染色体显性遗传。已发现三个可以导致FAD的基因突变：位于21号染色体的APP基因、位于14号染色体的早老素1基因，及位于1号染色体的早老素2基因突变。载脂蛋白E是晚发家族性AD和散发AD的易患基因。APP经β分泌酶和y分泌酶先后水解产生Aβ，PS蛋白可能是γ分泌酶复合物的活性中心，APP、PS1、PS2基因突变可选择性引起脑组织内产生过多的Aβ1-42/43。ApoE蛋白是血浆脂蛋白中重要的载脂蛋白成分，ApoE4可以抑制星形胶质细胞和神经元对Aβ的清除。可见遗传因素是通过影响Aβ的生成或清除来促进AD发病的。
② 神经递质假说
AD患者脑内存在多种神经递质异常，如兴奋性氨基酸、去甲肾上腺素、5-羟色胺、多巴胺等，但以胆碱能系统障碍最严重，而且与患者的认知和行为障碍关系最密切。脑内胆碱能神经元主要位于基底前脑的Meynert核和内侧隔核，投射到海马体和大脑皮质。研究证实：AD患者基底前脑的胆碱能神经细胞明显缺失，胆碱乙酰转移酶减少，乙酰胆碱的合成和释放显著降低，其降低程度与认知测验相关。目前用来治疗：AD的药物也主要是针对乙酰胆碱系统来改善患者的症状。因此，胆碱能系统活性低下可能是AD发病机制的重要环节。
③ 其他如氧化应激、免疫炎性机制、微循环障碍、神经递质异常等假说
其在AD病理生理过程中的作用尚不明了，多与Aβ异常沉积有关，也可归属淀粉样蛋白级联假说的范畴。
AD的临床症状主要表现为：行为、记忆以及表达等机体功能出现障碍。第一阶段为健忘期，主要表现就是记忆力开始衰退；第二阶段为混乱期，主要表现就是第一阶段的各项症状开始加重，且视觉空间辨认的障碍也逐渐加重；第三阶段是极度痴呆期，患者在此阶段已经进入了全面衰退的状态，无法自理其生活。因此，如何有效预防和延缓病情发展，对AD患者、家人和社会都具有重要意义。
目前，阿尔茨海默病无法治愈且药物治疗效果不理想，针对以上高风险的人群，宜定期进行AD早筛，早发现、早干预、早治疗。
AD起病隐匿，临床主要变现为认知障碍、精神行为异常、社会生活功能减退，是一种病情进行性发展的神经退行性疾病。但是在出现典型症状前二十多年，脑组织就可能已发生一系列的病理生理改变，从而导致早期诊断困难。根据患者病情，AD通常分为临床前期、轻度认知障碍（mild cognitive impairment，MCI）、轻度、中度、重度AD，临床确诊时患者通常处于后三个阶段。在临床前期和MCI阶段，虽然患者症状不明显，但生物标志物指标已有异常，且通过高灵敏度的检测方法，可在血清、脑脊液体液内检测出生物标志物的异常浓度。
随着阿尔茨海默患者的逐步增加，其成为了近千万中国家庭的一段人生功课。虽然，阿尔茨海默病属于不可逆疾病，但早期发现病症可以帮助患者尽早接受治疗，早期干预可以延缓疾病的进展，提高患者的生活质量，减少患者及家庭的心理和经济压力。所以，阿尔茨海默的早期筛查尤为重要！
2011年，美国国立老化研究所和AD协会将生物标志物纳入到AD诊断标准中，生物标志物证据可增强AD诊断的病理生理特异性。欧洲AD生物标志物标准化共识已将脑脊液（CSF）生物标志物推荐为AD患者的常规临床检查。CSF中Aβ、tau蛋白、磷酸化tau（P-tau）蛋白等有助于AD的早期诊断。血液中Aβ42、Aβ40、P-tau181和神经丝轻链（NfL）与脑脊液结果具有很好的相关性，胶质纤维酸性蛋白（GFAP）与Aβ和tau蛋白水平密切相关。与CSF采集的有创性、不易被大众接受等缺点相比，血液具有非侵入性、取材方便、经济安全等优点，更适合用于早期AD的人群筛查。
Aβ存在不同氨基酸数目的单体，AD患者的血浆中可溶性Aβ40和Aβ42蛋白相比健康人含量通常较低，检测血浆Aβ40和Aβ42蛋白的水平，可作为AD早期诊断和预测的生物标志物。Aβ42比Aβ40更易聚集形成寡聚体，导致Aβ42相比Aβ40更低，因此，Aβ42/Aβ40比值降低可作为AD的早期指标。
磷酸化的tau蛋白（P-tau）组成的神经元纤维缠节是AD的标志性病理特点之一，典型磷酸化位点的P-tau包括P-tau181、P-tau217和P-tau231。血浆P⁃tau181分别在CSF和PET发现Aβ异常前6.5年和5.7年达到异常水平，因此可用于AD痴呆前阶段的诊断和筛查；血浆P-tau181还可用于监测神经变性和认知功能减退，且对于AD具有特异性。血浆P-tau217可区分AD与其他神经变性疾病，P-tau217升高与认知功能的恶化和脑萎缩相关。血浆P-tau231和Aβ-PET的定量结果存在相关性。
NfL是一种对神经轴突损伤敏感、预测MCI向AD转化、快速筛选鉴别非典型/快速进行型神经变性痴呆的生物标志物，能直接从脑脊液转移到血浆中。MCI患者的血浆NfL水平快速增加，与海马萎缩更快、葡萄糖代谢率更低以及整体认知恶化更快相关。
GFAP是构成中枢神经系统中星形胶质细胞的细胞骨架的一种III类中间纤丝。血浆GFAP是与Aβ沉积相关的AD早期特异性生物标志物，可区分AD不同阶段。
此外，遗传因素在AD中也扮演重要角色。AD患者中携带致病基因（APP、PSEN1或PSEN2）突变的，其家庭成员50%的概率携带其中一种突变基因，其中携带APP或PSEN1基因突变的人患AD的概率为100%，携带PSEN2基因突变的人患AD的概率为95%。致病基因突变（APP、PSEN1或PSEN2）有助于识别早发型、家族性AD。易感基因AD患者中约58%携带至少1个APOEε4等位基因，ApoEε4等位基因作为易患基因与晚发性散发型AD相关。其突变有助于预测家族性AD的风险和脑淀粉样血管病的严重程度。
