间充质干细胞（MSC）是存在于包括脐带在内的大多数人体组织中的多能成体干细胞。MSC可以通过分裂进行自我更新，分化成多种类型的组织（包括成骨细胞、成软骨细胞、脂肪细胞、肝细胞等）。MSCs还具有免疫调节和抗炎作用，能够侦测到微环境受损信号并参与促进再生的过程。基于以上特性，研究者认为MSC可以减轻急性肺损伤，抑制新冠病毒诱导的细胞介导的炎症反应（图一）。此外，由于MSC缺失新冠病毒进入细胞时所需的ACE2受体，因此，MSC对新冠病毒感染具有抵抗力。图一、MSC针对COVID-19的作用机制 （来源：Li et al. 2020）在新冠病毒感染患者中使用间充质干细胞的数据目前仅限于病例报告或小型开放性研究。本文对近期NIH发布的《2019冠状病毒病治疗指南》【Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) Treatment Guidelines】中提及的使用间充质干细胞治疗新冠肺炎的三项临床研究进行了分析、总结和对比（表一）。在中国进行的一项小规模初步研究中纳入了10例新冠肺炎确诊患者。7例患者（1例危重症、4例重症、2例普通型）接受了静脉输注ACE2（-）MSC治疗；3例重症患者接受安慰剂治疗。接受干细胞治疗的7例患者全部康复。在接受安慰剂治疗的3例重症患者中，1例死亡，1例出现急性呼吸窘迫综合征(ARDS)， 1例病情稳定但症状未得到缓解。另一项在中国开展的对常规治疗7-10天后无改善的新冠重症患者输注人脐带间充质干细胞（hUC-MSC）的小型临床试验。在41例入组的患者中，12例接受细胞输注，29例接受常规护理治疗。接受hUC-MSC输注的12例受试者无需机械通气，并且全部康复出院；在仅接受标准护理治疗的29例患者中4例病情发展为需要机械通气的危重型，其中3人死亡。该研究设计原为一项随机对照试验，但由于干细胞供应不足，无法按原计划对受试者进行随机分组，因此研究结果受到了样本量小且缺少随机化的限制。第三项研究是在美国进行的针对新冠病毒感染引发ARDS的患者安全性和有效性的双盲随机对照试验。24例患者1：1随机接受两次hUC-MSC或安慰剂输注。在安全性分析中，两组之间没有差异，未观察到与hUC-MSC输注相关的严重不良事件，研究者认为hUC-MSC输注治疗新冠病毒感染引发的ARDS是安全的；在有效性分析中，输注后31天，安慰剂组的死亡率(58.3%) 要显著高于hUC-MSC组(9.1%；一人数据被排除)（p=0.015）。hUC-MSC组的恢复时间也要明显短于安慰剂组（p=0.03）。这些结果同样受到小样本量和入排标准变动的限制。表一、间充质干细胞治疗新冠肺炎的三项临床研究的总结和对比。
*由于干细胞供应不足，无法按原计划进行随机对照研究2021年7月14日，FDA再次批准了来自Direct Biologics LLC.公司的ExoFlo™产品进入临床试验。这是自过去一年来该产品第四次获得FDA的IND批准，其治疗范围涵盖：重症型新冠肺炎、轻型及普通型新冠肺炎、急性后新冠肺炎综合征、以及非新冠肺炎相关的ARDS。
ExoFlo™是一种从人骨髓间充质干细胞中分离出来的细胞外囊泡产物，可提供信号蛋白，下调炎症反应，促进旁分泌信号，能刺激生物活性和指挥细胞间的信息交流，增强身体的防御和促进愈合过程。ExoFlo™治疗重症型新冠肺炎及引发的ARDS已进入全国多中心II期临床的受试者招募阶段。联合创始人兼首席执行官Mark Adams宣布“II期试验已经达到了数个关键里程碑，并即将完成。我们期待分享我们的成果，并希望很快进入III期临床阶段。”迄今为止，干细胞及其相关产品在治疗新冠肺炎中的疗效评估数据仍非常有限。虽然在现有的小型临床研究中，细胞治疗的安全性及有效性表现出了巨大的潜力，但是在美国干细胞及其相关产品目前还只能在FDA批准的临床试验、扩大准入计划或紧急新药研究申请中使用。众所周知，活的干细胞因为“活”而更有效，但同时也因为“活”而受制于“温度、距离”，疫情的隔离就更加剧了有效干细胞制品的运输和交付的困难。智能化床边生产系统（Point-of-care Manufacturing Platform）将能有效解决这一核心挑战。智能化床边生产系统（Point-of-care Manufacturing Platform）可以更好的适应新冠疫情的隔离政策，更高效、敏捷地实现有效的干细胞产品向临床交付，并保证干细胞产品的充足供应。我们期待床边智能生产系统应用于大型严谨的随机对照临床试验，提供更强大的数据支持，加速干细胞产品进入临床治疗新冠病毒感染和肺炎。1. Li Z, Niu S, Guo B, et al. Stem cell therapy for COVID-19, ARDS and pulmonary fibrosis. Cell Prolif. 2020;53:e12939.2. Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) Treatment Guidelines. Download from https://www.covid19treatmentguidelines.nih.gov/3. Leng Z, Zhu R, Hou W, et al. Transplantation of ACE2(-) mesenchymal stem cells improves the outcome of patients with COVID-19 pneumonia. Aging Dis. 2020;11(2):216-228. 4. Shu L, Niu C, Li R, et al. Treatment of severe COVID-19 with human umbilical cord mesenchymal stem cells. Stem Cell Res Ther. 2020;11(1):361. 5. Lanzoni G, Linetsky E, Correa D, et al. Umbilical cord mesenchymal stem cells for COVID-19 acute respiratory distress syndrome: A double-blind, Phase 1/2a, randomized controlled trial. Stem Cells Transl Med. 2021 May;10(5):660-673. 6. https://directbiologics.com/press-releases/
