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在2020年11月2日的公众号文章中，我们提到了FDA正式批复瑞德西韦在COVID-19治疗中的应用。在为该药的成功上市提供关键数据的NIH的研究中使用了适应性平台试验设计。那么什么是适应性平台试验设计？这种试验设计与传统的随机对照的设计方法又有哪些不同？在什么条件下使用这种试验设计最合适？我们今天就来为大家深入剖析一下。
在过去的20~30年中，适应性临床设计一直是临床试验的热点。适应性设计具有设计灵活、节约成本、缩短研发时间和加快医药产品上市等优势，这些优势为适应性设计的应用提供了理论基础。在过去10多年间，逐渐得到包括FDA、EMA等主要监管机构，学术研究机构和上市后卫生技术评价机构的大力支持和推广应用。2006年美国FDA启动了一项关键路径倡议（Critical Path Initiative），鼓励在临床试验中使用适应性设计等创新方法，以应对早期临床试验的高失败率和快速上升的成本。
在2019年10月的Nature Review Drug Discovery杂志上发表了一篇关于适应性平台试验的定义、设计、实施和报告的几点考虑（Adaptive platform trials: definition, design, conduct and reporting considerations）。文章中详细讲解了适应性平台试验从设计、实施到统计学应用中需要考虑的因素。
众所周知，传统的随机对照试验（RCT）是临床研究的金标准，但RCT通常速度较慢，效率低下，仅局限于回答方案中所提到的问题，且试验方案一旦确定后，一般不再做调整。当意识到了这些局限性，也引发了研究者对新颖的试验设计的兴趣。最值得注意的是使用一个“主方案”（master protocol）的方案设计，其中除了篮式试验、伞式试验以外还有一种使用master protocol的创新研究模式，称为适应性平台试验（APTs）。适应性平台试验与主方案设计和传统RCT三者的关系如下图所示。
适应性平台试验与伞式试验类似，都为同病异治。顾名思义也就是针对单一疾病进行多种干预措施的效果比较，但两者又有不同。适应性平台试验是随着时间的推移而进行的，试验周期是长期的甚至是永恒的，没有固定的停止日期，干预措施可以根据主研究方案的决策规划加入或离开平台试验。
适应性平台试验设计中也加入了试验内学习与自我适应性的设计，例如：基于效果反应的适应性随机化（RAR），指的是对新入组的患者进行随机化的时候，其随机概率依赖于前面已随机患者的效果反应结果。效果反应的适应性随机化将会制定新入组的患者被优先分配进入治疗效果较好的干预组内的随机规则、触发添加或终止研究组的规则、或从一个试验阶段分级进入下一个阶段的规则。整个试验流程如下图所示：
文中也针对适应性平台试验（ATP）的设计、文档、监督和报告提出了以下建议：
值得注意的是，APT并不是一种万能的试验设计。在很多情况下APT与传统试验设计相比或许不能提供足够的综合优势。例如，如果临床试验中只针对两种疗法之间进行比较，APT往往不会具有明显的优越性。相似的，如果一项试验必须立刻启动，也许并没有APT所需的、足够的、启动前的准备时间。考虑到APT试验需要深思熟虑的方案设计和耗时的启动前规划，因此了解何时应该考虑使用APT设计是极为关键的。
参考文献：
Adaptive Platform Trials Coalition. Adaptive platform trials: definition, design, conduct and reporting considerations. Nat Rev Drug Discov2019 Oct;18(10):797-807. doi: 10.1038/s41573-019-0034-3. Epub 2019 Aug 28.
